Dynamische Prozesssteuerung

Geschlossene UV-Regelung. AutoPeak® & AutomAb®.

UV-Echtzeitsteuerung, die Feed-Variationen, Säulenalterung und Gradientendrift kompensiert – und jeden Zyklus ohne Eingriff durch Bedienpersonal auf Kurs hält. │ 24/7 Unbeaufsichtigter GMP-Betrieb │ Validiert als Process Analytical Technology │ Integriert in ChromIQ®

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AutomAb® – Application Note

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AutomAb® – Application Note

Das Problem zeitgesteuerter Prozesse

Kontinuierliche Chromatographie ist zyklisch – dieselben Säulen werden im Verlauf einer Kampagne dutzende, hunderte oder tausende Male beladen, gewaschen und eluiert. In einem rein zeitgesteuerten Prozess erfolgt jeder Phasenwechsel zu einem festen Zeitpunkt, der während der Methodenentwicklung festgelegt wurde. Das funktioniert nur, solange sich nichts ändert.

Doch es ändert sich etwas. Feed-Titer schwanken von Batch zu Batch. Säulen altern. Pufferchargen variieren. Temperaturänderungen beeinflussen die Retentionszeit. All dies verschiebt entweder die Durchbruchskurve (Capture-Schritte) oder den Elutionspeak (Polishing-Schritte) relativ zu Ihrer festen Zeitsteuerung. In einem zeitgesteuerten Prozess führt das direkt zu Ertragsverlusten, Reinheitsabweichungen – oder beidem.

Dies manuell zu managen – also dass ein Operator in jedem Zyklus die Fenster per Hand nachstellt – ist keine 24/7-Fertigung. Es ist eine überwachte Batch-Operation, die nur schneller läuft.

Von der Entwicklung zur Produktion: Wo dynamische Steuerung passt

Der Betrieb mit festen Zeiten ist der richtige Einstieg, wenn eine Batch-Methode in den kontinuierlichen Modus überführt wird. Die Bedingungen sind klar definiert, die Anzahl der Läufe ist gering, und der Prozess wird eng überwacht. AutoPeak® und AutomAb® werden in dieser Phase nicht benötigt – und das bewusst: Zunächst ohne dynamische Steuerung zu fahren, liefert eine saubere Baseline und bestätigt, dass der zugrunde liegende Prozess robust ist.

Für Scale-up und den dauerhaften Produktionsbetrieb wird eine UV-basierte dynamische Steuerung essenziell. Retentionszeitdrift, Säulenalterung und Feed-Titer-Variabilität summieren sich über die Zeit und über Maßstäbe hinweg auf eine Weise, die feste Zeitpunkte nicht abbilden können. AutoPeak® und AutomAb® sind der Schritt, der einen Prozess von entwicklungsreif zu produktionsreif macht – geschlossene UV-Regelkreissysteme, in ChromIQ® integriert, in eigenen Tabs innerhalb des Standard-Prozessassistenten aktivierbar, die in Echtzeit auf das reagieren, was am Säulenausgang tatsächlich passiert – in jedem Zyklus, ohne weiteren Operator-Eingriff.

AutoPeak® und AutomAb® – im Vergleich

Beide Regler folgen demselben Prinzip: Ein UV-Echtzeitsignal am Säulenausgang trifft die Prozessentscheidung – nicht die Uhr.

	AutoPeak®	AutomAb®
Eingesetzt bei	MCSGP, N-Rich®	CaptureSMB®
Gesteuerte Phase	Elution – Fraktionssammlung	Beladung – gekoppelter Phasenwechsel
Überwachtes Signal	UV-Elutionsprofil am Säulenausgang	UV-Durchbruchsignal am Zwischen-Sensor
Was angepasst wird	Grenzen des Sammelfensters für Produkt-Cut und Side-Cut-Zonen	Beladedauer und Timing des Phasenwechsels zwischen den Säulen
Kompensiert	Retentionszeitdrift, Säulenalterung, Bett-Höhenvariation, Feed-Variabilität	Feed-Titer-Variabilität, Säulenalterung, Bett-Höhenvariation
Konfiguriert in	MCSGP Wizard – Tab „AutoPeak® Process Control“ / N-Rich® Wizard – Tab „AutoPeak®“	CaptureSMB® Wizard – Tab „Method Settings & Performance“
Skaliert bis	CUBE → PILOT 300X → TWIN HPLC	CUBE → TWIN LPLC – Capture

So funktioniert AutoPeak®

Vier Phasenübergänge, unabhängig geregelt

AutoPeak® steuert bis zu vier Grenzen im MCSGP-Elutionsprofil – Start des schwachen Recyclings (t2), Start der Produktsammlung (t3), Ende der Produktsammlung (t4) und Ende des starken Recyclings (t5). Jede entspricht einer Abschnittsgrenze, die im Wizard auf dem Batch-Chromatogramm definiert ist. Jede kann unabhängig aktiviert werden: Aktivieren Sie nur die Übergänge, bei denen Drift für Ihre Trennung ein reales Risiko darstellt.

Zwei Trigger-Typen, ein Peak

Peak-Front-Übergänge (t2, t3 auf der ansteigenden Flanke) verwenden einen absoluten UV-Schwellwert in mAU – eine neue Prozessphase startet in dem Moment, in dem das ansteigende Signal den eingestellten Wert überschreitet. Peak-Tail-Übergänge (t3/t4/t5 auf der abfallenden Flanke) verwenden einen relativen Schwellwert – einen Prozentsatz des Peak-Maximums dieses Schalters – der bei jedem Schaltvorgang neu berechnet wird. Dadurch passen sich Tail-Trigger automatisch an Änderungen der Peakhöhe ebenso wie der Peakposition an.

Selbstaktualisierend über die gesamte Säulenlebensdauer

Der kombinierte Effekt: Fraktionsgrenzen folgen dem Peak, wohin auch immer er sich bewegt – Retentionszeitdrift, Änderungen der Peakhöhe, Harzalterung – ohne jeglichen Operator-Eingriff nach der Ersteinrichtung. Eine praktische Voraussetzung: AutoPeak® arbeitet am besten, wenn das UV-Peakmaximum zwischen 100 und 1000 mAU liegt, also im linearen Bereich des Detektors. Außerhalb dieses Fensters sorgt eine einfache Anpassung der Weglänge oder Empfindlichkeit für eine sauberere Regelung.

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So funktioniert AutomAb®

AutomAb® löst das Problem der Titer-Variabilität bei CaptureSMB® nicht, indem es auf das Überschreiten eines UV-Niveaus wartet, sondern indem es das UV-Signal über die gesamte gekoppelte Beladephase integriert. Der Detektor zwischen den beiden Säulen überwacht das UV kontinuierlich, sobald Produkt beginnt, die vorgelagerte Säule zu durchbrechen. AutomAb® zieht die Verunreinigungs-Baseline ab – automatisch im vorherigen Schaltvorgang gemessen – und integriert das verbleibende Signal über die Zeit. Dieses laufende Integral ist die „Preload Area“, die proportional zur Masse der Zielsubstanz ist, die in die nachgeschaltete Säule eintritt.

Die gekoppelte Beladung läuft weiter, bis die akkumulierte Preload Area den Sollwert der Ziel-Preload-Area erreicht. Ist der Titer in diesem Zyklus höher, tritt der Durchbruch schneller auf, die Ziel-Preload-Area wird früher erreicht, und die Beladung wird früher gestoppt. Ist der Titer niedriger, wird später gestoppt. Das Ergebnis ist stets dieselbe Produktmenge, die auf die nachgeschaltete Säule geladen wird – konsistent Zyklus für Zyklus, unabhängig von Feed-Variabilität oder Harzalter.

Dafür ist nur der einzelne UV-Sensor erforderlich, der zwischen den beiden Säulen positioniert ist.

Regelungsleistung verifizieren: Das Evaluation Center

Das Evaluation Center macht die Leistung der dynamischen Steuerung sichtbar und dokumentierbar.

Cycle Overlay – Mehrere Zyklen in einer Ansicht überlagern. Prüfen Sie die Prozesskonsistenz von Zyklus zu Zyklus mit einer visuellen Bestätigung der AutoPeak®- oder AutomAb®-Regelungsleistung auf einen Blick.
Auto Integration – Die Prozessstabilität von MCSGP ist in der Regel erkennbar, wenn die Fläche unter der Kurve (Area Under Curve) für die Produktfraktion von Zyklus zu Zyklus konsistent ist. Mit aktivem AutoPeak® bleiben die Integrationsergebnisse stabil, selbst wenn sich der Elutionspeak verschiebt. Bei CaptureSMB® liefert die Integration des Produktpeaks von Zyklus zu Zyklus ebenfalls einen Hinweis auf die Prozessstabilität.
PDF- und Excel-Export – UV-Daten, Trigger-Ereignisse und Integrationsergebnisse jedes Zyklus werden in einem strukturierten Bericht für Prozessdokumentation oder regulatorische Einreichungen zusammengefasst.

Das ChromIQ®-Logbuch protokolliert jedes AutoPeak®-UV-Triggerereignis und jeden AutomAb®-Phasenwechsel mit Zeitstempel und Triggerwert – bei AutoPeak® ist dies das UV-Niveau (absolut oder relativ), das eine neue Phase gestartet hat; bei AutomAb® ist es der Wert der akkumulierten Preload Area zum Zeitpunkt des ausgelösten Schalters. Ein unveränderbarer Nachweis jeder autonomen Entscheidung, die das System getroffen hat.

Anwendungen

AutoPeak® und AutomAb® sind überall dort relevant, wo Prozessdrift, Titer-Variabilität oder Säulenalterung sonst manuelle Eingriffe oder konservative Betriebsreserven erfordern würden.

Molekülklasse	Regler	Beispielanwendung
Monoklonale Antikörper (mAbs)	AutomAb®	Protein-A-Capture – CaptureSMB®-Beladesteuerung bei Batch-zu-Batch-Titer-Variation
Monoklonale Antikörper (mAbs)	AutoPeak®	Trennung von Ladungsvarianten via CIEX MCSGP – Tracking des Sammelfensters über lange Kampagnen
Bispezifische / Antikörpervarianten	AutoPeak®	Komplexe Ladungsvariantenprofile – enge Fenster, die präzise UV-getriggerte Grenzen erfordern
Peptide	AutoPeak®	RP-MCSGP-Polishing – Kompensation der Gradient-Retentionszeitdrift über lange Synthese-Batches
Oligonukleotide	AutoPeak®	AEX-MCSGP-Polishing – nahe eluierende Spezies, bei denen die Präzision des Sammelfensters entscheidend ist
Rekombinante Proteine	AutomAb® + AutoPeak®	Affinitäts-Capture (AutomAb®) gefolgt von IEX-MCSGP-Polishing (AutoPeak®)
Isolierung von Verunreinigungen (N-Rich)	AutoPeak®	Finale Elutionsfraktionierung des akkumulierten Targets – Grenzen folgen den tatsächlichen Elutionssignalen
AAV / Gentherapie	AutoPeak®	IEX-Polishing mit hochwertigen Kapsidfraktionen – automatisierte Grenzen minimieren Verluste

Alle Contichrom® Systeme sind mit dynamischer Prozesssteuerung ausgestattet

AutoPeak® & AutomAb® Control sind Standardfunktionen bei Systemen mit CaptureSMB®, MCSGP & N-Rich®

Systemübersicht

Contichrom® TWIN HPLC

Produzieren Sie Peptide und Oligonukleotide im kommerziellen GMP-Maßstab. Dieses industrielle 80-bar-HPLC-System nutzt MCSGP mit AutoPeak®, um den Kompromiss zwischen Ausbeute und Reinheit zu eliminieren – dies steigert die Rückgewinnung auf >90 % bei gleichzeitig reduziertem Lösungsmittelverbrauch im Vergleich zum Batch-Verfahren. Zertifiziert nach ATEX-Zone 2 / Class I Div 2 für organische Lösungsmittel und Durchflussraten bis zu 36 L/min.

Contichrom® PILOT

Skalieren Sie die Peptid- und Oligonukleotidreinigung auf die Pilot- und klinische GMP-Produktion. Dieses 100-bar-präparative HPLC-System verfügt über MCSGP mit AutoPeak®, um den Kompromiss zwischen Ausbeute und Reinheit zu eliminieren – und liefert eine absolute Ausbeutesteigerung von +10–50 % bei Zielreinheit und deutlich weniger Lösungsmittel als Batch-HPLC. ATEX Zone 2 / Class I Div 2 zertifiziert für organische Lösungsmittel. Durchflussraten bis zu 300 mL/min.

Contichrom® CUBE

Die unverzichtbare Plattform für die Chromatographie-Prozessentwicklung. Dieses vielseitige 100-bar-FPLC-Tischsystem führt Batch-, integrierte Batch- und kontinuierliche Chromatographie – einschließlich MCSGP und CaptureSMB – sofort einsatzbereit aus. Entwickeln Sie Reinigungsprozesse für mAbs, Peptide, Oligonukleotide, ADCs und virale Vektoren – mit verifiziertem Scale-up um über 100× auf Pilot- und Produktionssysteme.

Contichrom® TWIN LPLC – Einfang

Beschleunigen Sie die biopharmazeutische Capture-Chromatographie im Produktionsmaßstab. Dieses hygienische GMP-System nutzt CaptureSMB® mit AutomAb®, um die Harzausnutzung zu maximieren – und erreicht so eine bis zu 3-mal schnellere Verarbeitung und 50 % weniger Protein-A-Harz- und Pufferverbrauch im Vergleich zum Batch-Verfahren. CIP-bereites Design für mAbs, virale Vektoren, ADCs und rekombinante Proteine.

Contichrom® TWIN LPLC – Feinreinigung

Bringen Sie kontinuierliches Polishing in den biopharmazeutischen Herstellungsmaßstab. Dieses sanitäre GMP-System nutzt MCSGP mit AutoPeak®, um den Kompromiss zwischen Ausbeute und Reinheit zu eliminieren und eine Steigerung der absoluten Ausbeute um +10–50 % bei Zielreinheit zu erreichen, während der Pufferverbrauch im Vergleich zum Batch-Verfahren reduziert wird. CIP-fähiges Design für mAbs, virale Vektoren, ADCs und rekombinante Proteine.

Systemübersicht

Eine Einstellung. Kontinuierliche Anpassung. Konsistente Ergebnisse.

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Sind AutoPeak® oder AutomAb® separate Softwaremodule, die eine zusätzliche Lizenz erfordern?

Nein. Beide sind in ChromIQ® integriert und über eigene Tabs innerhalb des Standard-Prozessassistenten zugänglich – den Tab „AutoPeak Process Control“ im MCSGP Wizard, den Tab „AutoPeak“ im N-Rich Wizard sowie den Tab „Method Settings & Performance“ im CaptureSMB® Wizard für AutomAb®. Auf dem Contichrom® CUBE ist keine zusätzliche Lizenz erforderlich.

Was passiert, wenn das UV-Signal während des Laufs außerhalb des erwarteten Bereichs liegt?

ChromIQ® unterstützt konfigurierbare Out-of-Range-Alarme. Wird ein UV-Trigger innerhalb des Detektionsfensters nicht erreicht, wechselt das System in den Freeze-Modus und pausiert zur Prüfung durch das Bedienpersonal – der Prozess läuft niemals blind an einem verpassten Trigger vorbei. Alle Alarm- und Triggerereignisse werden mit Zeitstempeln und Triggerwerten im unveränderbaren Logbuch aufgezeichnet.

Lässt sich die dynamische Steuerung auf die Produktionssysteme PILOT 300X und TWIN übertragen?

Ja. AutoPeak® ist in ChromIQ® X auf dem Contichrom® PILOT 300X mit vollständiger 21 CFR Part 11-Unterstützung verfügbar. AutoPeak® und AutomAb® sind auf den Systemen TWIN HPLC bzw. TWIN LPLC verfügbar. Die UV-Triggerwerte und Preload-Area-Sollwerte werden direkt mit der Methode aus der CUBE-Entwicklung übertragen – keine Re-Optimierung im Scale-up erforderlich.

Kann ich kontinuierliche Prozesse ohne Aktivierung der dynamischen Steuerung betreiben?

Ja, während der Prozessentwicklung. Der Betrieb mit festen Zeiten ist der übliche Einstieg, wenn eine Batch-Methode in den kontinuierlichen Modus überführt wird – die Bedingungen sind klar definiert, die Anzahl der Läufe ist gering, und der Prozess wird eng überwacht. AutoPeak® und AutomAb® werden in dieser Phase nicht benötigt. Für robustes Scale-up und den langfristigen Produktionsbetrieb wird eine UV-basierte dynamische Steuerung jedoch essenziell. Retentionszeitdrift, Säulenalterung und Feed-Titer-Variabilität summieren sich über die Zeit und über Maßstäbe hinweg auf eine Weise, die feste Zeitpunkte nicht abbilden können. Die Aktivierung der dynamischen Steuerung ist der Schritt, der einen Prozess von entwicklungsreif zu produktionsreif macht.